非人类免疫缺陷病毒感染者潜伏性结核分枝杆

　

本文原载于《中华传染病杂志》年第1期

免疫功能正常者在结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)感染后大多可由人体清除、被宿主免疫系统控制或者成为潜伏性结核分枝杆菌感染(latenttuberculosisinfection，LTBI)。LTBI与活动性结核病一样，可以看作是Mtb感染疾病谱的一部分[1]。LTBI患者通常无结核病相关临床症状和体征，且不具有传染性，但当机体免疫功能降低时，静息的Mtb可再活动而发展为活动性结核病。WHO曾估计全球约1/3患者存在LTBI，其中5%～10%发展为活动性结核病，且绝大部分患者出现在初次感染后的5年内[2]。而活动性结核病不过是Mtb感染者中露出水面的冰山一角。因此，在发生结核病的高风险人群中识别和干预LTBI，有望降低活动性结核病的发生率，多个国家已经采取LTBI预防性治疗策略，以达到降低结核或者消灭结核的目标。但是基于各国具体社会经济状况、结核病流行情况等差异，目前对于非HIV人群LTBI的最佳预防性治疗策略各国难以达成一致。

一、LTBI的诊断与发病风险

年初，WHO发布了新版的LTBI诊疗指南，对非HIV感染者的LTBI筛查和治疗进行了比较全面的总结[3]。

由于缺乏金标准，目前包括γ-干扰素释放试验(interferon-γreleaseassay，IGRA)和结核菌素试验(tuberculinskintest，TST)在内的免疫学诊断方法只是替代的指标。TST特异度不及IGRA，容易受到卡介苗、非结核分枝杆菌的影响。美国CDC及英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发表指南，就不同人群及背景下筛查LTBI的方法进行了推荐[4,5]，中国尚无相关指南。年，中国第四次结核病流行病学调查发现，全年龄层Mtb的感染率(以TST≥6mm为阳性)为44.5%[2]。年，一项针对中国农村地区人的调查发现，TST≥5mm定义的LTBI率为40%，IGRA阳性定义的LTBI率为19%[6]。该结果提示，以TST定义的LTBI可能高估了中国LTBI的患病率。由于中国普遍接种卡介苗，因此TST的特异性会受到卡介苗交叉免疫反应的影响。

筛查LTBI的目的在于发现最可能发展为活动性结核病的个体，使他们在预防治疗中获益。然而，IGRA能在多大程度上代表真正的LTBI，更重要的是否能在高危人群中识别最易发展为活动性结核的个体，尚无定论。探讨TST和IGRA在预测活动性结核病能力方面的研究并不少，但是不同研究之间存在研究人群、随访时间差异，也受预防治疗的影响。WHO在年推出的LTBI预防治疗指南中进行了一项系统综述，仅纳入同时包含TST和IGRA，且未予干预治疗的头对头研究。该研究通过计算人年发病率的比值(incidencerateratio，IRR)来消除随访时间的差异，发现仅有3项研究符合入选条件。结果提示TST或者IGRA阳性者的发病风险为筛查结果阴性者的2倍左右[TST：IRR＝2.07，95%CI：1.38～3.11；IGRA：IRR＝2.40，95%CI：1.26～4.60][3]。实际上，绝大多数(95%)IGRA阳性的高危人群在随访中没有发展为活动性结核病[7]，与TST回顾性数据类似[8]。绝大多数长期的随访研究是评估单次、横断面的IGRA结果的预测价值，仅一项研究评估了IGRA近期阳转对活动性结核病的预测价值，发现2年内IGRA阳转患者进展为活动性结核病的风险是未发生阳转患者的近8倍，但即便在发生阳转的患者中，结核病的发病率仍然很低(每年14.6/人)[9]。因此，TST和IGRA用于预测活动性结核病的效率仍然有限，但显然迄今为止并没有发现更好的预测指标。针对中国农村地区人的头对头研究同步筛查了TST和IGRA，正在进一步随访该队列的结核病发病情况，该研究可能为评价TST和IGRA在中国预测结核病的能力提供直接的证据[6]。

二、高危人群LTBI的预防性治疗

临床研究显示，预防性治疗可以阻止Mtb的再活动，从而降低活动性结核病发病率[10,11]。但考虑到一方面目前诊断LTBI尚无金标准，另一方面已有的诊断方法提示的LTBI者发展为活动性结核病的比例相对低，因此需要对治疗的获益和预防治疗药物不良反应带来的风险进行谨慎评估。从成本-效益的角度出发，基于整个人群的LTBI筛查和治疗在临床实践中显然是不合适的，因此，LTBI的筛查适用于发生活动性结核病的高危人群。结合预防治疗的必要性、有效性证据及可能的依从性考量，WHO对推荐进行LTBI筛查和预防的高危人群进行了不同级别的推荐。见表1。

LTBI的预防方案不同于活动性结核病的治疗方案，需要有效、安全，且尽可能缩短疗程。一项NetworkMeta分析的统计显示，根据药物和剂量的不同组合，已有的进行过临床试验的方案多达15种[12]。经过较长时间的发展和多方面评估，WHO在指南中对已有的证据进行了总结[3]，推荐的结核病预防治疗方案见表2。最新的方案，即每周一次利福喷丁联合异烟肼DOTS治疗方案因短程、服药次数少而受到推崇，且正在不同人群中进行疗效及安全性评估。目前对于耐多药结核密切接触者的预防治疗方案缺少高级别的证据，没有相应的随机对照研究，仅有几项队列研究且治疗方案差异大[13]。理论上，合理的治疗方案应该根据所接触的耐药结核病患者的菌株药物敏感情况，个体化选择预防治疗药物。但实际上对这些接触者进行预防治疗获益和风险的分析更为复杂，因为一方面很难确定接触者暴露于耐药菌株的风险，另一方面这些患者使用的预防药物通常会出现更多的不良反应，除非这些患者属于免疫功能低下的高危人群，否则预防治疗还需谨慎。

三、我国LTBI的预防治疗现状

在过去的几十年中，中国在结核病的控制上取得了一定的成绩，年WHO报告估计我国的结核病年发病率为70/10万，但我国人口基数庞大，结核病发病者总数仍占全球的11%，为全球第二的结核高负担国家。

WHO通过系统综述总结了IGRA阳性与LTBI患者发展为活动性结核病的风险的关联程度，在指南中首次提出：适合LTBI筛查和预防国家为高收入或中高收入的，且预计结核病年发病率低于/10万人的国家。在低发病率国家推荐预防性治疗的原因是在合并年发病率低于/10万的国家中开展研究得到的合并危险比(riskratio，RR)为13.55(95%CI：6.08～30.21)，而其他(中、高发病率)国家中进行的研究经合并后RR值为2.32(95%CI：1.41～3.81)[3]。指南将中国列入推荐预防治疗的国家，肯定了在中国进行LTBI筛查和预防治疗的必要性。但是与其他结核病低流行国家不同，结核病高负担地区对LTBI的筛查和预防是相对缺失的，中国缺少在不同人群中对于LTBI发展为活动性结核病风险的高质量研究。我国LTBI的预防治疗虽然已经作为结核病预防措施的组成部分被提出，但缺少相应指南规范，尚未大规模开展。目前仅有限应用于部分活动性结核病患者的密切接触者、HIV感染者、长期使用免疫抑制剂和使用生物制剂的患者。

我国也曾开展过LTBI的筛查和预防性治疗的研究，大多以PPD强阳性作为预防对象，预防方案以队列研究为主，而非严格的随机对照试验。研究设计缺乏随机过程或者未将活动性结核病发病率作为研究终点，因此证据尚不够充分。其中，一项在高校开展的研究中，研究者对于PPD硬结平均直径≥15mm、胸部X线片正常的名新生儿给予每周2次口服利福喷丁和异烟肼，治疗完成率为90%，随访4年，结果显示预防性治疗对发生结核病的保护率为74.8%，不良反应发生率为3.3%，以肝功能异常最为常见[14]。目前，尚需要更多高质量研究为国内结核病预防治疗提供证据。

四、我国开展大规模的LTBI预防治疗的思考

在中国开展大规模的LTBI预防治疗尚需谨慎。

首先，与结核病低发国家不同，中国作为结核病高负担国家，预防治疗的获益和风险评估有所差别，结核病高负担地区的患者相对容易发生再次暴露和再感染(reinfection)，而削弱预防治疗的效果。年发表的一项在南非矿工中进行的大规模预防性治疗的研究发现，在完成异烟肼单药9个月治疗的时间点，发现结核病的发病率显著降低(治疗组每年1/10万人，对照组每年/10万人，IRR＝0.42；95%CI：0.20～0.88)，但随访时间延长至2年时，两组发病率差异无统计学意义[15]。该项研究提示，在结核病高发地区LTBI预防治疗的效果可能会被削弱。但该研究设计中涉及HIV感染者、硅沉着病患者，且实行社区水平的干预策略，影响因素较多，尚不足以外推至其他国家和其他高危人群。结核病的分子流行病学调查可以协助区分近期感染和LTBI再活动。年中国香港一项基于人群的分子流行病学调查分析提示，20%～24%的活动性结核新发病患者来自于近期传播[16]。年我国大陆地区一项基于人群的大规模调查提示，约31%的活动性结核病患者来自于近期感染[17]。因此，虽然近期传播的数据较高，但仍提示有至少2/3的感染者来自远期感染的再激活。早期的一些LTBI预防治疗的研究也在结核病高发地区开展，曾证实了预防治疗的有效性，比如中国香港硅沉着病患者的预防治疗研究[18]。

其次，预防性治疗的不良反应亦是影响预防治疗实施的重要方面。假设预防治疗有效且准备在我国广泛实施，则必须考虑到中国有庞大的LTBI人群，包括结核病患者的密切接触者、HIV感染者和TNF-α拮抗剂治疗人群等，一旦开展大规模LTBI的预防治疗，必将面临随之而来的药物不良反应问题，尤其是药物引起的肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)也将成为大规模进行预防治疗的重要顾虑之一。LTBI预防治疗的主要药物包括异烟肼、利福平和利福喷丁，均是相对容易出现DILI的药物，异烟肼单药预防性治疗的DILI发生率为0.1%～4%，利福平为2%，联用时则进一步升高[19]。抗结核治疗的不良反应还可能受到种族、社会经济状况和地理位置的影响。中国报道的抗结核药物不良反应一般高于西方国家。除肝损伤外，尚有其他值得







































云南白癜风
北京哪家医院能治疗好白癜风

转载请注明：http://www.liuchi001.com/xgyy/3400.html