植入前和产前诊断染色体嵌合起源和临床意义

导言

胚胎发育成一个完整且健康的婴儿是一个高度复杂和受调控过程，需要遗传密码的精确转录和翻译。染色体非整倍体带来了基因剂量的重大变化，这通常会对这一精确控制过程产生灾难性影响。事实上，非整倍体的主要影响是胚胎和/或胎儿的致死性。参与的蛋白编码基因数量越多，妊娠流产的几率就越高。

除了少数例外，人体内的每个体细胞都应该有相同的染色体数目和结构。这一概念是基于有丝分裂错误很少发生的假设。现实中，早期细胞分裂容易出错导致染色体嵌合。染色体嵌合的临床效应直接与基因失衡的大小、初始事件的时间以及异常细胞在组织中的分布有关。在出现减数分裂错误的胚胎中通过再次染色体分离错误产生正常的细胞系，这可以被视为一种机制，通过将基因剂量回移至正常水平来减弱染色体非整倍体的致死性。相反，在染色体正常的受孕中，异常细胞系出现的越早，异常细胞所占比例就越大。在最初几次细胞分裂中发生的错误很可能表现为胚外组织和内细胞团出现异常细胞。

对于发现染色体嵌合的情况强烈建议进行遗传咨询。每种嵌合都需要根据其具体情况进行评估，并提出相应的建议。患者也应了解活产婴儿染色体嵌合风险。

导致染色体嵌合的机制

嵌合非整倍体是由两种主要机制产生：合子后有丝分裂染色体分离错误（图1b-d）和合子后有丝分裂三体/单体挽救先前存在的减数分裂起源的非整倍体（图2）。

在胚胎分裂过程中，染色体分离的错误有多种机制。后期延迟是指在其他染色体的绝大多数姊妹染色单体分离后，染色体仍停留在中极（图1b）。这种现象通常影响一个或只有少数染色体，并可能因姊妹染色单体复制不足，纠缠或纺锤体微管附着导致。后期延迟导致高分离错误和非互换形式的非整倍体（即染色体丢失而没有相应的染色体增加）。在某些情况下，染色体也可能无法被纺锤体捕获，人类合子的活细胞成像证实了这一现象（图1c）。

在合子分裂过程中，两个亲本的基因组被捕获在一个纺锤体上，这个过程非常容易出错。异常的三极纺锤体也会出现在着床前胚胎中，导致大量染色体丢失（“混乱”嵌合；图1d）。它们的形成可能部分受中心体调节因子PLK4内或临近的一种常见遗传变异的影响，这种变异通过母体传递时，可能易于形成三极纺锤体。母体传递很重要，因为来自卵子的mRNAs和蛋白质驱动胚胎的最初分裂，直到胚胎基因组激活。核内复制，即染色体在不涉及细胞分裂的情况下重新复制，胞质分裂失败和中心体过度复制与四倍体细胞的形成有关（图1e）。在胞质分裂失败后某些情况下，可能导致双核细胞。人类胚胎中可出现四倍体，这会导致染色体不稳定、非整倍体和小鼠胚胎肿瘤发生。

在某些情况下，两种染色体分离错误的组合导致来自单亲遗传的一个染色体出现两个拷贝，这种现象称为单亲二倍体（UPD）。与血缘相似，单亲二倍体导致纯合子区域基因常染色体隐性疾病风险增加。UPD还可导致印记基因的异常表达（仅从父母一方的染色体表达，另一方沉默）。某些染色体含有印记区域（染色体6、7、11、14、15、20），这些染色体的UPD可导致临床异常。

植入前胚胎与嵌合

发病率

据估计，在人类植入前胚胎高达70%出现嵌合。据报道，胚泡期约有2%至50%的胚胎活检为嵌合体，这种嵌合可来自生物学机制（真性嵌合），也可来自人工技术对滋养外胚层3-7个细胞的活检评估嵌合体的差异。胚泡的分离显示胚胎内细胞团和滋养外胚层活检存在95-98%的一致性，这表明在胚泡阶段，局限于这两种细胞中的一个高水平嵌合体相对罕见（2-5%；图1a）。

临床意义

年Greco等的报道指出，移植一些非整倍体嵌合胚胎可以导致明显健康婴儿出生，这引发了一场关于人类植入前嵌合体胚胎的适当处理和临床意义的辩论。决定哪些嵌合体胚胎将会出现正常结局的确切因素尚待确定。当然，与仅移植整倍体胚胎相比，移植嵌合体胚胎显著降低了临床妊娠率以及持续妊娠/活产率，同时显著增加了流产机会。Zhang等最近的前瞻性研究显示，嵌合体胚组活产率为27.1%，而整倍体组活产率为47.0%（p0.）。

滋养层活检中确定的嵌合体水平一直是一个关键焦点，一些研究表明，嵌合体非整倍体比例50%的胚胎移植比异常细胞比例更高（50%）的胚胎移植具有更好的临床结局。然而，这一结论并非所有研究都支持。Kushnir等人发现，在非整倍体比例任何阈值下，嵌合胚胎移植的持续妊娠率或流产率都没有显著差异。尽管Zhang等没有特别