银屑病与勃起功能障碍的研究进展

本文由医脉通转载自《中华男科学杂志》，22（7）：-

原文作者：吴邦财综述；姜睿审校

作者单位：医院泌尿外科

银屑病是一种常见的易于复发的慢性炎症性皮肤病，其主要的病理改变为角质形成细胞过度增生，表皮和真皮有炎症细胞浸润，同时伴有真皮血管增生及新生血管形成。银屑病在世界范围内的发病率为0.1%～5.5%，在欧美国家发病率为2%～3%，我国银屑病发病率为0.47%。该病在男性与女性的发病率无明显差异，且大约1/3的患者具有家族遗传史。近年来很多研究已证实银屑病不仅是一种皮肤疾病，还是一种系统性疾病，可并发其他多系统损害，ED为其合并症之一。但是银屑病患者并发ED的机制尚不清楚，本文就银屑病和ED关系的相关研究进展综述如下。

1、银屑病与ED的关系

流行病学研究显示银屑病与ED的发生密切相关，可能是引起ED的一个独立因素。采用病例对照研究方法进行调查，结果显示银屑病患者ED的发生率显著高于对照组（81.08%vs53.57%，P＜0.05），相关性分析显示IIEF-5评分与银屑病面积及严重程度指数（PSAI）呈显著负相关（r=-0.，P=0.）。在一项观察性横断面研究中发现，银屑病患者ED的发生率明显高于对照组（61.5%vs43.8%，P=0.），且更易发生重度ED；单因素分析发现银屑病与ED有明显的相关性（OR值为2.28，95%CI为1.40～3.27），认为银屑病是引起ED的一个独立因素。其他银屑病与ED相关性研究中也发现银屑病患者的ED发病率较高，为52.9%～58.0%。

2、银屑病患者并发ED的发病机制

2.1、炎症介质增加及血管内皮功能受损银屑病

是一种常见的T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，抗原递呈细胞活化后，激活T细胞释放多种炎性细胞因子，如IL-6、TNF-α、TGF-β、ET-1等，这些细胞因子引起角质形成细胞的异常增殖、血管内皮细胞损伤、血管增生、白细胞和淋巴细胞的迁移，大量炎症介质参与炎症反应，可引起血管内皮细胞功能受损及亚临床动脉粥样硬化。通过meta分析评估银屑病患者的血管内皮细胞损伤情况，发现银屑病患者动脉僵硬度明显增加，内皮依赖性血管舒张功能受损、颈动脉内中膜厚度增加，并明显降低主动脉弹性。说明银屑病患者血管内皮功能严重受损，而血管内皮功能受损、炎症介质在ED的发病机制中亦有重要作用。例如:TNF-α直接抑制eNOSmRNA的表达，降低eNOS活性；TNF-α还能通过阻碍非对称性二甲基精氨酸的降解，从而抑制内源性NOS活性，使NO生成减少，导致ED。高浓度的TNF-α（＞9.95pg/ml）与ED之间具有明显的相关性（其敏感性可达60%，特异性59%）。TGF-β1的表达增加海绵体平滑肌细胞胶原的含量，减少平滑肌组织的含量，降低平滑肌与结缔组织的比例，从而改变阴茎海绵体的组织结构，引起ED。将TGF-β1制成的药丸埋入家兔阴茎海绵体内，可以使海绵体平滑肌呈剂量依赖性减少。ET-1可与阴茎海绵体平滑肌细胞上特殊受体结合，使Ca2+内流增加及收缩蛋白敏感性增加，平滑肌持久收缩，导致阴茎内血流量减少或血管闭塞，从而引起血管性ED。

2.2、氧化应激水平增高银屑病患者血清丙二醛

（MDA）、NO含量显著增高，且与病情的严重程度呈正比，而且给予抗氧化剂治疗银屑病有效，这证明氧化应激是银屑病发病机制的重要组成部分。在长期慢性炎症的刺激下，细胞内炎症信号转导机制被激活，通过表达或分泌一系列炎症细胞因子，包括产生活性氧族（ROS），如羟基自由基（OH）、超氧阴离子（O2）、NO、MDA等氧化物质，导致皮肤微环境中氧化和抗氧化的平衡失调，引起氧化损伤。而ROS的大量产生可通过诱导黏附分子、趋化因子等加重炎症反应及调控MAPK/AP-1、NF-kB、JAK-STAT信号转导通路导致银屑病的发生及恶化。银屑病患者中大量O2及NO增加，可能导致了过氧化亚硝酸盐的增加，NO氧化失活；此外O2可以诱导内皮细胞凋亡，使eNOS合成减少，降低NO的合成；同时，ROS可以激活RhoA/Rho激酶途径，使阴茎海绵体平滑肌及血管平滑肌处于收缩状态，维持阴茎的疲软状态，这可能是银屑病氧化应激导致ED的机制。

2.3激活血小板

银屑病患者循环中血小板被激活，其活化程度与银屑病的严重程度（PSAI）密切相关，说明血小板参与银屑病发病。活化的血小板释放大量黏附、促炎因子及ROS，加重炎症反应，引起血管内皮细胞受损，并与内皮细胞及白细胞共同诱发动脉粥样硬化，形成血管性ED；活化的血小板还可以引起PGI2合成减少及TXA2合成增加，从而破坏了生理状态下PGI2/TXA2平衡，使阴茎海绵体组织收缩，损害阴茎的勃起功能。

2.4、内分泌因素银屑病男性患者体内睾酮水平

较正常人显著降低、雌二醇较正常人明显升高，且雌二醇含量与PASI呈负相关，说明生殖激素在银屑病的发病机制中可能有重要作用。雄激素减少可能与银屑病患者产生大量的细胞因子，从而抑制睾丸激素的分泌有关。睾酮对维持阴茎勃起具有重要作用，在睾酮水平低下的人群中，ED和性欲减退的发生率分别为63%和60%。雄性新西兰兔手术及药物去势后，阴茎海绵体平滑肌含量明显减少和结缔组织分布增多。低雄激素水平不仅可以通过NO/cGMP信号通路影响阴茎海绵体平滑肌的舒张，还可以通过抑制海绵体组织胱硫醚-β-合成酶（CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）的表达而抑制局部组织H2S合成，引起大鼠海绵体平滑肌细胞舒张功能受损。因此，银屑病引起生殖激素紊乱可能通过以上机制导致ED。

2.5、精神因素

对男性银屑病患者进行性心理评估可以发现其性欲、性交频率、性满意度等均降低。许多银屑病患者出现心理障碍，包括焦虑、抑郁等。通过对例寻常性银屑病患者进行问卷调查发现，银屑病患者面对外界压力更容易表现出绝望与无助的心理，银屑病的严重程度与患者的心理障碍呈正相关，而心理障碍对ED的发展或有促进作用。银屑病患者的抑郁状态，与ED发生有极其密切的联系，对37例男性银屑病患者与28例健康男性进行横断面研究发现，银屑病患者ED的发病率、Beck抑郁自评量表（BDI）评分显著高于对照组，单变量分析研究显示IIEF评分与BDI呈负相关，Logistic回归分析提示BDI评分是ED的独立预测因素。

2.6、其他

一些银屑病治疗药物的不良反应可能引起ED，如甲氨蝶呤、维A酸、环孢素等，其中甲氨蝶呤可以通过影响垂体激素的分泌以及抑制NO的产生，导致雌、雄激素比例失调、阴茎平滑肌的活性降低，从而引起ED。在大鼠动物模型中发现维A酸可以直接抑制雄性生殖系统，引起睾丸萎缩、生精阻滞。银屑病患者常由于病情迁延不愈、生活质量下降而出现不同程度的抑郁症状，易导致不健康的生活方式，如吸烟、饮酒、运动减少、肥胖等，这些均为发生ED的危险因素。

3、银屑病伴ED的治疗

3.1、治疗原发病

银屑病可能是引起ED的一个独立危险因素，如只注重对银屑病所致ED的治疗，而忽视对银屑病的治疗，很难达到对ED治疗的预期效果。药物治疗为目前治疗银屑病的主要治疗方法，包括维A酸类、甲氨蝶呤、环孢素、复方甘草酸酐等，此外还包括窄谱中波紫外线照射治疗、骨脂素联合长波紫外线疗法、淋浴疗法等。近年来，随着银屑病免疫发病机制研究的不断深入，针对重要的免疫发病环节及炎症介质的靶向性生物治疗制剂，已在临床上展示了显著的疗效及良好的安全性，包括TNF-α抑制剂、IL12/IL23拮抗剂、IL17和IL17受体拮抗剂、抑制T细胞活化剂等。这些生物制剂对重度银屑病显示了良好的疗效，为银屑病的病情控制提供了新的治疗手段，而且可以通过抑制炎性反应，降低氧化应激对内皮功能的损伤，从而明显地改善患者的勃起功能。通过对10例中到重度男性银屑病患者局部生物制剂治疗半年后发现，患者银屑病症状及勃起功能、性生活质量显著改善，并且未发现临床及生化的不良反应。但是在治疗银屑病的过程中，应定期进行IIEF-5评分表评估、阴茎勃起硬度监测以及生殖激素全套检测、彩色多普勒及MRI等检查，若出现ED症状加重及新近ED，酌情减量、停药，必要时加用PDE5抑制剂

3.2、改善银屑病导致ED的病理生理过程

血管内皮功能障碍是ED发生的最主要的病理基础之一，保护阴茎血管内皮功能是防治ED的重要环节。抗氧化剂能够减少和消除体内过多的ROS，减少ROS对血管内皮功能的损害，从而达到治疗银屑病合并ED的目的。抗氧化剂包括维生素C、维生素E和硒酸钠等。维生素E能明显提高PDE5抑制剂治疗ED的效果。PDE5抑制剂是目前治疗ED应用广泛、疗效确切的一线药物。西地那非能减少氧自由基的释放，提高NO的生物利用度，改善血管内皮功能，修复受损的内皮功能。长期应用PDE5抑制剂不仅能够改善内皮功能，还可以改善甚至逆转海绵体纤维化，从而在病因上治愈ED。但是目前缺乏保护血管内皮治疗银屑病ED患者的大宗临床报告。此外，随着研究的深入，一些新方法为ED的治疗提供了可能，如基因治疗、干细胞治疗、基因修饰的干细胞治疗和低能量体外冲击波治疗等，其疗效和不良反应还有待观察。

3.3、改善勃起功能

对于有血睾酮明显下降的银屑病伴ED患者，可通过补充睾酮来改善ED。雄激素可通过恢复nNOS的活性，下调RhoA/Rho激酶信号通路，提高内皮细胞修复机制，并且雄激素还能逆转阴茎海绵体因为代谢及结构的改变而导致的静脉漏。同时雄激素补充治疗可通过抑制T细胞增殖及诱导细胞凋亡，在T细胞介导的炎症反应中发挥明显的抗炎作用，从而引起IL-6和TNF-α减少，明显地改变银屑病症状，但应注意雄激素补充治疗可导致患前列腺疾病风险增加。此外由于银屑病伴ED患者普遍存在心理、精神障碍，单纯药物和物理治疗难以达到最佳的疗效，因此改善心理因素、密切夫妻情感可能提高疗效。

4、结语

综上所述，银屑病中血管内皮损伤及炎症介质增加、氧化应激水平增高、血小板激活、内分泌紊乱、精神抑郁等可能为发生ED的重要因素。但是，目前缺乏对于银屑病伴ED患者的







































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