皮肤黏膜出血咯血

男性，75岁，主因躯干、四肢出现瘀点瘀斑1周，腹痛3天，咯血2天加重1天伴喘憋于-5-11收入院。

患者1周前因躯干、四肢出现瘀点瘀斑就诊于外院，行胸部CT提示：右肺上叶尖段少许炎症，右肺中叶病变同前，双肺多发微结节、纤维硬结灶、双侧胸膜增厚钙化，其他诊治不详。3天前因腹痛、腹胀并停止排便、排气再次于外院就诊，腹平片提示急性肠梗阻；血常规WBC9.83×/L，NE91.6%，HBg/L，PLT14×/L；生化肾功能正常，白蛋白37.3g/L，钾4.4mmol/L，总胆红素59.7umol/L，直胆10.85umol/L，间胆48.85umol/L；凝血PT15.3s，PTA66.9%，INR1.31，APTT34.1s，D-Dimer0.56mg/L（≤0.55）；尿常规（导尿）WBC.2/uL，RBC.6/uL（均一），尿蛋白75mg/dl，具体治疗情况不详。2天前出现咯血，为鲜红色血液，2次/天，每次约10ml，无发热，外院就诊PLT14×/L；HBg/L。1天前咯血加重，6-7次/天，每次5-10ml之间，并出现明显喘憋。

既往史：血小板减少病史20年，多次行骨穿未明确诊断，口服激素治疗效果欠佳，PLT长期维持在20×/L；2年余前出现肺炎、胸腔积液，疑诊肺癌伴脑转移可能性大，目前口服埃克替尼；腰椎间盘突出症病史，有手术指征，近1月来服用泰勒宁止痛，每日5-6片。否认冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症等病史，否认药物过敏史。

入院查体：神清，精神弱。双侧口腔颊粘膜可见大量紫褐色血肿。全身紫癜样皮疹，胸腹部为主。双肺呼吸音粗，右肺及左上肺可闻及湿啰音。心律齐，各瓣膜区未及杂音及额外心音。腹软，无明显压痛反跳痛，肠鸣音活跃。双下肢无水肿，双下肢可见紫红色色素沉着。（见图）

急查血气：（2L/min）pH7.45,pOmmHg,pCOmmHg,HCO3-22.2mmol/L,K+4.4mmol/L,Lac1.0mmol/L,HBg/L

入院诊断：咯血原因待查：血小板减少？肺癌？感染？其它原因？

I型呼吸衰竭

血小板减少(ITP？)

急性肠梗阻

腰椎间盘突出症

老年男性，既往诊断肺癌脑转移，突发咯血首先应想到肺癌所致；患者既往诊断免疫性血小板减少性紫癜，不排除咯血为血小板减少出凝血功能障碍所致；其它常见的导致咯血的疾病包括肺结核、支气管-肺感染、支气管扩张、急性左心房衰竭等；患者疑诊ITP多年，不能排除自身免疫病的肺部受累。为明确咯血原因行肺部HRCT检查（见图）：双肺中上野磨玻璃样变，可见支气管充气征。

结合患者I型呼吸衰竭+少量咯血但血色素明显下降达2g/dL，提示为弥漫性肺泡出血（DAH）。

DAH为临床综合征，需鉴别自身免疫病、出凝血功能障碍及其他一些少见原因。

1）自身免疫病相关

1.1ANCA相关性小血管炎

支持点：老年男性，咯血，皮肤紫癜，近期出现腹痛、停止排气排便症状；

不支持点：无上呼吸道、关节、眼、耳、神经系统、心脏受累的表现，暂缺免疫学证据支持。

1.2系统性红斑狼疮

支持点：咯血，血小板减少；

不支持点：老年男性，无光过敏、皮肤红斑、口腔溃疡、肾脏、神经系统受累，暂缺免疫学证据支持。

1.3肺出血-肾炎综合征

支持点：咯血；

不支持点：发病年龄大，发病前无明确的呼吸道感染病史，目前无明显的肾小球源性的血尿蛋白尿。

2）出凝血功能障碍

2.1血小板减少性紫癜

支持点：患者既往有血小板减少（ITP？）病史，此次PLT14×/L；

不支持点：平素血小板维持在20×/L左右，无急性血小板减少。

进一步完善相关检查：

血常规：WBC11.23×/L，NE89.9%，HBg/L，PLT15×/L

生化：肾功能正常，钾4.09mmol/L，总胆54.6umol/L，直胆21.6umol/L。

DIC全项：PT14.0s，PTA66%，INR1.32，纤原ng/dl，D-二聚体ng/ml。

尿常规：比重1.，蛋白+，红细胞/uL（均一）

便常规潜血阳性

CRP21mg/L，PCT0.ng/ml。

微生物学检查：支原体、衣原体、军团菌抗体阴性。CMVDNA定量阴性。

免疫：IgG19.2G/L，C30.G/L，RF24.3IU/ml。

抗人球蛋白：1+

抗GBM抗体（-）

自身抗体谱（-）

UCG：射血分数60.5%，双房扩大，右室扩大，二尖瓣轻度反流，三尖瓣中度反流，肺动脉收缩压中度增高。

病例特点：

老年男性，急性病程。

主要表现为周身皮疹、腹痛、咯血、憋气，无发热。

查体可见全身紫癜样皮疹，颊粘膜血肿，双肺可闻及湿罗音。

I型呼吸衰竭。

常规检查见血象及CRP稍高，血小板低，胆红素升高（起病时以间接胆红素升高为主，后转为直接胆红素升高）。

感染及免疫筛查阴性。

肺HRCT提示双肺弥漫性磨玻璃影。

患者咯血总量小于ml，但血色素下降接近2g/dl。

目前考虑DAH，自身免疫相关可能性大。

处理：静脉甲强龙mg/d?3d，第四天开始减量；静脉丙种球蛋白20g×4天

予拜复乐预防感染

及止血、抑酸等对症治疗

患者咯血停止，憋气症状明显减轻。第4日复查HRCT(见图)

弥漫性肺泡出血（diffusealveolarhemorrhage，DAH）是指由于肺毛细血管、小动脉及小静脉损伤，引起红细胞在肺泡腔内积聚的临床综合征，常表现为咯血、贫血及进行性的低氧血症，胸部X线呈片状或弥漫性的肺部浸润，浸润可呈对称性或单侧浸润。DAH并非独立性疾病，是一种急性、危及生命的临床综合征，是原发病恶化的标志。引起DAH的疾病分为几下几类：

1.肺小血管炎相关性

1ANCA相关性血管炎（AAV）

--显微镜下多血管炎（MPA）

--肉芽肿性多血管炎（即韦格纳肉芽肿，GPA）

--嗜酸性肉芽肿性多血管炎（即Churg-Strauss综合征，EGPA）

2免疫复合物性小血管炎

--抗肾小球基底膜病

--冷球蛋白性血管炎

--IgA性血管炎（过敏性紫癜，IgAV）

2.结缔组织疾病相关性

1系统性红斑狼疮（SLE）

2白塞病

3混合性结缔组织病

其中SLE是结缔组织病中并发DAH最多的疾病

3.感染相关性疾病

巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、卡氏肺孢子菌(PCP)、曲霉菌、钩端螺旋体等

4.药物、毒物相关性

可卡因、吸入异氰酸盐等、青霉胺、胺碘酮、二性霉素B、呋喃妥因、丙基硫氧嘧啶、维A酸、肼苯哒嗪、某些细胞毒化学治疗（化疗）药物、抗凝药（如华法林、替罗非班、低分子肝素）等

5.造血干细胞移植相关

6.特发性含铁血黄素沉着症（IPH）

7.其他病因：如成人Still病、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血（DIC）、左房室瓣狭窄、肺部放射治疗（放疗）等。

DAH诊断策略

多数DAH病情严重、进展迅速，属于临床危重症。故正确掌握DAH的诊断思路，早期纤维支气管镜（纤支镜）检查，尽早诊断，针对性治疗是降低病死率的关键。

1.咳嗽、咯血、呼吸困难症状；血常规提示与咯血量不平行的贫血，或血红蛋白24h内下降2g/dL。

2.影像学表现为双肺弥漫性肺泡渗出阴影

3.全面询问患者的基础病史、用药史和接触史，尤其是肺小血管炎、结缔组织病、造血干细胞移植史和特殊药物、毒物、放射接触史等,同时进行全面仔细的体格检查:

①不明原因的发热、消瘦、肌痛、关节痛和疲乏等；

②肾脏、肺、神经系统等多脏器受累表现；

③出现多形皮损（皮肤紫癜、红斑、斑丘疹）、炎性眼病、视网膜血管炎、黏膜溃疡、鼻窦炎、鼻息肉等；

④自身免疫性抗体，如ANA、ENA抗体、ANCA、抗ds-DNA等阳性；

⑤抗菌药物治疗无效，但对肾上腺皮质激素治疗有反应。

4.进一步的相关检查包括：

①影像学检查，胸片及胸部高分辨率CT（HRCT）显示两肺快速出现的广泛肺泡弥漫性的磨玻璃样浸润影及肺间质性病变，随病情好转，出血吸收，渗出阴影可在数周内逐步消散，长期慢性的肺泡出血可引起肺间质纤维化。

②自身抗体等免疫学检查。

③可疑病原体的筛查，包括鼻咽拭子、痰、支气管肺泡灌洗液的培养或PCR检查、血培养以及血清学检查等，确认有无常见细菌、呼吸道病毒及肺孢子菌等感染性疾病。

④支气管肺泡灌洗检查，肺泡出血在早期可有类似肺炎的影像学表现，但两者的治疗方法完全不同，所以及早进行支气管肺泡灌洗对DAH的诊断和指导治疗方案非常重要。纤维支气管镜检可见气道黏膜大致正常，但肺泡灌洗液回收液的血性程度逐渐增加（见图）。此外，肺泡灌洗液的显微镜检查发现含铁血黄素细胞（出血24-48小时后可见）也具有肯定肺泡出血的诊断价值。同时可通过纤支镜检查行细菌、真菌及病毒相关检测，排除感染性因素。

⑤肺功能检查提示肺弥散功能升高，与一般的肺间质性疾病相反，一氧化碳弥散率明显升高为DAH的特征表现。

⑥如临床高度怀疑肺出血-肾炎综合征（Good-Pasture综合征）、系统性血管炎、SLE、韦格纳肉芽肿等，肾活组织检查（活检）结合直接免疫荧光染色具有诊断及鉴别诊断价值。

DAH治疗策略

明确DAH诊断后首先应积极治疗原发病，去除诱因，对症支持治疗。对确诊为自身免疫性肺泡出血患者的治疗以免疫抑制剂及肾上腺皮质激素为主。对严重病例，应行大剂量激素冲击治疗，同时联合静脉注射大剂量免疫球蛋白对控制DAH、辅助抗感染治疗也具有一定疗效。血浆置换或免疫吸附有利于清除血浆抗体、保护肾功能，也是DAH的辅助治疗方法之一。

本例患者以皮肤口腔粘膜出血为首发症状，5天后出现少量咯血，伴明显喘憋。咯血少量（总量ml），但血色素由11.6g/dl降至10.3g/dl；血气提示I型呼吸衰竭；胸部HRCT可见双肺弥漫的磨玻璃样渗出；激素+丙球治疗效果佳，符合DAH的诊断。

患者既往诊断肺癌脑转移，口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂-埃克替尼，肺癌及接受埃克替尼治疗均为DAH的潜在致病因素。患者此次入院CT复查未见胸腔积液、未见肺内占位，提示临床缓解。埃克替尼致DAH的可能原因如下：1.人类肺泡II型上皮细胞参与肺泡壁修复，其细胞高表达表皮生长因子，埃克替尼作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂可阻碍肺泡壁修复，导致DAH。此外，研究提示EGFR抑制肺泡巨噬细胞趋化以调节炎症和免疫反应，EGFR抑制剂能产生炎症和无法控制的免疫反应，增加细胞损害。患者长期口服埃克替尼，不排除累积剂量的药物参与促发此次DAH。

患者既往诊断ITP，提示自身免疫功能紊乱，且自身免疫病为DAH最为常见的病因，因此应考虑自身免疫病致DAH的可能。但患者无其它系统受累表现，自身抗体谱均为（-）。目前不支持血管炎及弥漫性结缔组织病导致DAH。

患者此次发病以周身皮下、黏膜下出血为首发表现，不排除慢性ITP急性加重所致出血表现。ITP可合并DAH，为DAH的少见病因，相关机制目前尚不明确，推断可能为免疫异常为基础、导致ITP及DAH联合发病。

从治疗效果评估：患者对激素+丙球反应迅速，双肺渗出吸收迅速。

此病例DAH考虑为埃克替尼治疗及ITP共同作用所致。

嘱患者离院后长期随诊。

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长按







































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